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用基因编辑策略成功消除活体动物的HIV-1型感染

来源:互联网日期:2018-12-03
摘要:由于病毒能够在潜伏病毒库中隐藏起来,因此彻底治愈HIV感染仍然难以实现。2017年5月3日,在一份刊登在国际学术期刊《分子治疗》(MolecularTherapy)的研究报告中,来自美国天普大学和匹兹

  由于病毒能够在潜伏病毒库中隐藏起来,因此彻底治愈HIV感染仍然难以实现。2017年5月3日,在一份刊登在国际学术期刊《分子治疗》(MolecularTherapy)的研究报告中,来自美国天普大学和匹兹堡大学的研究人员通过联合研究发现,他们能够从活体动物的基因组中切除HIV的DNA从而杜绝进一步的感染。同时本文中研究人员也首次在三种不同的动物模型中实现了这一“壮举”,其中就包括人源化的小鼠模型(被移植人类免疫细胞并感染病毒)。

  该团队率先证明,利用强大的基因编辑技术CRISPR/Cas9能够完全终止HIV-1型病毒复制,消除动物受感染细胞中的病毒。本次成果基于该团队于2016年发表的概念验证研究。当时研究人员将HIV-1型病毒的DNA整合到转基因的大鼠和小鼠机体内每个组织的基因组中,并对这两种模型进行研究;结果证实,这种策略能够去除实验动物机体内大部分组织基因组内插入的HIV-1靶向片段。

  研究人员表示,这项研究的意义非常重大,不仅证实了此前研究的结果,而且提高了基因编辑策略的效率。他们还发现这种基因编辑策略在另外两种小鼠模型中同样有效,其中一种模型代表小鼠细胞的急性感染,另一种模型代表人类细胞的慢性或潜伏性感染。

  在这项最新研究中,研究者对转基因小鼠体内的HIV-1型病毒进行基因灭活,将病毒基因的RNA表达降低大约60%至95%,这也就证实了早期的研究发现。随后他们在急性感染EcoHIV的小鼠机体中检测了这套方法。研究人员解释道,在急性感染期间,HIV病毒复制活跃。借助感染EcoHIV的小鼠,他们能够研究CRISPR/Cas9策略阻断病毒复制并潜在抑制病毒系统性感染的能力。结果表明,这种新型策略针对感染EcoHIV的小鼠的切除效率能够达到96%,这为使用CRISPR/Cas9方法进行预防性治疗以清除HIV-1提供了首份证据。

  在第三种动物模型中,研究人员在植入人类免疫细胞(包括T细胞)的人源化小鼠机体中再现了潜伏态的HIV-1感染,随后再现了激活态。这些动物携带有潜伏在人类T细胞基因组中可以逃脱检测的HIV病毒。在利用CRISPR/Cas9进行单次治疗后,研究人员成功将病毒片段从植入在小鼠组织和器官的被潜伏态病毒感染的人类细胞中去除。

  在三种动物模型中,研究人员基于AAV-DJ/8亚型并利用了一种重组腺相关病毒(rAAV)载体运输方法进行研究。AAV-DJ/8亚型能够结合多种血清型,从而为CRISPR/Cas9技术提供更广泛的细胞靶点。同时他们还对此前的基因编辑工具进行了重新设计使其能够携带四种导向RNAs,因而可以从宿主的细胞基因组中有效切除整合的HIV-1病毒DNA,并避免潜在的HIV-1突变逃逸。

  为了确定这种新型策略的成功性,研究小组测定了HIV-1型病毒的RNA水平,并且利用一套新型的活体生物发光成像方法进行研究。这种成像方法能够从时空定位机体中被HIV-1感染的细胞,同时还能够帮助研究者实时观察到HIV-1病毒复制,以及有效发现潜在受感染细胞和组织中的HIV-1病毒库。

  这项研究为今后研究人员寻找治疗HIV感染的永久性疗法提供了新的思路。研究人员下一步将会在更适合研究HIV病毒感染所引发疾病的动物模型——灵长类动物中重复相关的研究,从而深入阐明如何利用新型基因编辑技术来有效消除位于受潜伏态病毒感染的T细胞和其它“庇护所”中HIV-1型病毒的DNA,当然研究者最终的目标还是在感染者中进行相关的临床试验。

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